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非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议
作者:学协会
单位:nodate[1]  
文章号:W103653  
2014/10/29 15:36:08    
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中国心房颤动(房颤)的特点是患病人数多且卒中发生率高[1-2],传统抗凝药物华法林使用的比例及达标率低。无论是瓣膜病房颤还是非瓣膜病房颤,华法林是研究证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物,但由于剂量个体差异大、药物-药物或药物-食物相互作用常见,需频繁监测凝血指标,加上医生对华法林所致出血的过度担心,影响了其在临床实践中的广泛应用[3、4]。
    中国心房颤动(房颤)的特点是患病人数多且卒中发生率高[1-2] ,传统抗凝药物华法林使用的比例及达标率低。无论是瓣膜病房颤还是非瓣膜病房颤,华法林是研究证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物,但由于剂量个体差异大、药物-药物或药物-食物相互作用常见,需频繁监测凝血指标,加上医生对华法林所致出血的过度担心,影响了其在临床实践中的广泛应用[3、4] 。新型口服抗凝药物(new oral anticoagulant, NOAC)弥补了华法林的不足,近期大规模临床研究证实其在非瓣膜病房颤患者具有更好的风险/获益比[5-8] 。但是,NOAC仅在有限的非瓣膜病房颤患者中进行过评价,其中还有一些临床问题尚未明确,在瓣膜病房颤患者的应用证据不足。临床医生需要掌握这些药物的药理学特点以及特殊情况下的处理,才能保证在临床实践中合理使用。本建议旨在针对临床常见实用问题对NOAC治疗非瓣膜病房颤提供指导建议[9] ,诸多问题尚在探索中。 现金网 转载请注明
1  NOAC与华法林的比较
    华法林通过抑制维生素k依赖的凝血因子的活化而发挥抗凝作用,因个体基因多态性的影响、与药物和食物的相互作用等原因,华法林剂量的个体差异极大,需要监测凝血酶原时间(PT)的国际标准化比值(INR)来调整剂量。近10年来,针对凝血瀑布中单个凝血因子的药物陆续研发问世,主要包括因子Xa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)和因子IIa抑制剂(达比加群酯)。总体上,与华法林比较,NOAC的共同优势是固定剂量、无需常规监测凝血、药物和(或)食物相互作用很少,颅内出血病发证减少等。但是,NOAC 也存在某些不足,如半衰期短,停药后失效快,导致药物依从性要求高;肾功能不全患者需要调整剂量;尚无常用方法评估抗凝强度;无特异性拮抗剂;目前价格较高等。 现金网 转载请注明
    上述4种NOAC均已经公布了3期临床研究结果,共入组了7万余例具有卒中危险因素的非瓣膜病房颤患者。3期临床研究的荟萃分析显示[10] ,与华法林比较NOAC可明显减少19%的卒中和血栓栓塞事件,主要源于出血性卒中的减少(51%)。NOAC还能够减少总死亡率和颅内出血的发生率,但胃肠道出血略增加或相当。与华法林比较,NOAC低剂量组患者出血事件更少,但卒中事件较多。NOAC已经或即将在中国上市。 现金网 转载请注明
    欧洲心房颤动诊治指示建议所有具有抗凝适应证的非瓣膜病房颤患者,经过评估血栓和出血风险后均应该优先选择NOAC[11] 。鉴于上述证据本建议推荐下列情况下优先使用NOAC:(1)不能或不愿接受华法林治疗的患者,包括不能或不愿监测INR。(2)未经过抗凝治疗的患者。(3)以往使用华法林出现出血或INR不稳定的患者。 现金网 转载请注明
2  NOAC的作用机制和药理学特性 现金网 转载请注明
    NOAC 以凝血瀑布中单个凝血因子为靶点,主要为因子Xa和因子IIa。NOAC不但能与游离的凝血因子结合,还能与血栓结合型的凝血因子结合,抑制其活性而发挥抗凝作用。因子Xa抑制剂减少凝血酶生成,但不影响已生成的凝血酶活性,对生理性止血功能影响小。与凝血酶比较,因子Xa作用较单一,仅有促进凝血和炎症反应的作用。 现金网 转载请注明
    (一)药物代谢动力学特点 现金网 转载请注明
    NOAC口服后起效快,半衰期短,每日1次或2次服药,部分通过肾脏清除,肾功能不全患者需要减量。达比加群酯是前体药,生物利用度较低,因此药物吸收或清除过程中的变化就引起血药浓度波动。NOAC与其他药物相互作用很少,但与细胞色素P450 3A4和P-糖蛋白的强诱导剂和强抑制剂联合应用时禁忌或谨慎。(表1) 现金网 转载请注明

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    1.出血低危的手术:出血低危或易于止血的手术,如牙科或白内障、青光眼手术,建议在NOAC谷浓度时进行手术,即停药后12~24 h。术后应该严密监测出血情况,术后6 h确认止血后可重新开始给药。口腔操作的患者可给予氨甲环酸漱口,4次/d,共5 d。 现金网 转载请注明
    2.出血危险较高的手术: 术前需至少停药24 h,还要根据患者的肾功能状态个体化评估停药时间。如服用利伐沙班的患者CrCl为15~30 ml/min,应该停药36~48 h。电生理检查、射频消融、起搏器植入和血管造影术按该类手术处理。如止血充分的患者术后6~8 h可重新开始服药。 现金网 转载请注明
    3.出血极高危的手术:如脊柱麻醉、硬膜外麻醉和腰穿等操作,必须保证患者的凝血完全恢复正常。常规凝血指标监测并不可靠。 现金网 转载请注明
    通常,术后止血充分可6~8 h后重新开始服药。否则,术后48~72 h内需要根据患者的出血风险、再次手术的可能性等决定恢复用药的最佳时间。 现金网 转载请注明
    (五)经导管射频消融围术期 现金网 转载请注明
    有多项小规模研究评价了NOAC在射频消融围手术期的应用,结果显示消融后的栓塞和出血风险与华法林相当。荟萃分析显示对射频消融围术期应用达比加群酯与不中断华法林比较,血栓栓塞事件和出血事件均统计学差异[16] 。一项多中心注册研究显示,利伐沙班不中断抗凝与华法林不中断抗凝比较,消融围术期的出血和血栓发生率无差异。该研究中最后一次服药时间为术前晚,术中采用活化凝血时间(ACT)检测下的肝素抗凝[17]现金网 转载请注明
    建议对于需要进行射频消融手术的患者,可于术前12~24 h停用NOAC,术中ACT监测下进行肝素化,手术完成拔除鞘管后当晚或次日恢复使用NOAC。 现金网 转载请注明
    (六)急诊外科 现金网 转载请注明
    对于行急诊手术的患者,应停用NOAC,如果手术可以推迟,至少在末次给药12 h(最好为24 h)后进行手术;如果手术不能推迟,术前需要评估出血风险与手术紧急性和必要性。 现金网 转载请注明
    (七)冠心病 现金网 转载请注明
    心房颤动合并冠心病非常常见,此时的抗血小板和抗凝治疗的最佳策略临床证据不多。此外,随着NOAC的问世,处理将更加复杂。荟萃分析显示双联抗血小板治疗联合抗凝明显增加出血风险。长期服用华法林的患者可以在不停药的情况下进行经皮冠状动脉介入治疗(PCI),但是关于NOAC尚无相关的证据。NOAC在心房颤动患者进行的3期研究都排除了急性冠脉综合征(ACS)、PCI或需要双联抗血小板治疗的患者。RE-LY研究、ROCKET-AF研究、ARISTOTAL研究中合并阿司匹林的亚组分析结果提示,房颤治疗剂量的NOAC联合阿司匹林增加出血风险,但低于华法林联合阿司匹林[18-19]现金网 转载请注明
    这种情况下华法林的证据和经验较为充分。华法林是有效的冠心病二级预防药物,对于稳定的冠心病患者,现金网:华法林可以完全替代阿司匹林的作用。该领域的最新研究WOEST研究入选了573例需要长期口服抗凝治疗(69%为房颤)且需行PCI(约1/4为ACS)的患者,平均年龄70岁,随机接受华法林联合氯吡格雷或华法林联合氯吡格雷及阿司匹林(80mg),35%患者植入裸金属支架,联合抗栓时间为1~12个月,65%为药物洗脱支架,联合抗栓时间为至少12个月。结果提示,氯吡格雷联合华法林组出血发生率明显下降(19.4%比44.4%),复合心血管事件也明显降低(11.1% 比17.6%) [20] 。但是该研究没有比较华法林联合阿司匹林。 现金网 转载请注明
    与华法林比较,服用达比加群酯患者心肌梗死事件的数据存在争议,但是NOAC风险获益比总体优于华法林。利伐沙班和阿哌沙班的研究中没有发现心肌梗死事件增加。 现金网 转载请注明
    房颤合并冠心病患者的处理要考虑临床情况综合分析,包括血栓和出血风险。应采取一切措施尽量减少出血风险,包括给予最低有效剂量的阿司匹林(75~100 mg),尤其是联用P2Y12受体拮抗剂时,裸金属支架可减少联合用药时间,经桡动脉PCI可减少穿刺部位出血,预防性使用质子泵抑制剂有助于预防消化道不良反应。 现金网 转载请注明
    1.长期NOAC治疗患者发生ACS: 综合评估冠心病相关和心房颤动相关的缺血和出血风险,常用的方法包括GRACE评分[21] 、CRUSADE评分[22] 、CHADS2/CHA2DS2-VSc评分、HAS-BLED评分。 现金网 转载请注明
    入院时:房颤患者发生ACS时应该立即暂停NOAC。(1)立即给予阿司匹林口服,并根据患者出血风险先择恰当的P2Y12受体拮抗剂,普拉格雷和替格瑞洛尚无相关数据。(2)停用NOAC至少12h后再给予静脉抗凝药物。(3)ST段抬高心肌梗死患者首选直接PCI时,尽量避免使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂。若必须进行溶栓治疗,凝血指标应在正常范围内。(4)行PCI患者,首选桡动脉途径。需置入支架的患者首选裸金属支架,也可考虑单纯球囊扩张或冠状动脉旁路移植手术,目的是尽量缩短长期联合抗血小板与抗凝治疗。急诊手术时,可以考虑评估相关的凝血指标。 现金网 转载请注明
    出院时:ACS患者稳定并停用静脉抗凝治疗后可重新口服抗凝药物,联合至少1种抗血小板药物。伴心肌梗死病史者如选择新NOAC可考虑选择利伐沙班。 现金网 转载请注明
    ACS出院后1年内:根据患者的血栓和出血评分个体化处理,联合口服抗凝和抗血小板药物治疗的时间应该尽量短。基于目前证据,最佳选择是华法林联合氯吡格雷,裸金属支架1个月,药物支架3~6个月。此后,出血高危患者可口服抗凝药物单药治疗。如患者抗血小板治疗需1年且HAS-BLED≥3分,建议联用低剂量NOAC,而肾功能不全和高龄患者可选择华法林(INR 2~2.5) 现金网 转载请注明
    2.近期ACS患者新发房颤:根据患者植入支架的种类和房颤距ACS的时间,给予个体化处理。根据CHASD2评分考虑给予抗凝治疗,可选择华法林或NOAC,NOAC应首选因子Ⅹa抑制剂。尽管低剂量利伐沙班(2.5 mg,2次/d)联合双联抗血小板可降低冠心病事件,但是并没有在房颤患者中的研究证据。如选择达比加群酯,应该选择低剂量(110 mg,2次/d)且联合阿司匹林或氯吡格雷。 现金网 转载请注明
    患者CHASD2评分为低危(0分)而GRACE评分高(>118)可双联抗血小板治疗。患者CHASD2评分为中高危(≥1分),GRACE评分为低危且ACS后1~3个月(置入DES术后6个月)可考虑华法林单药治疗,尤其是HAS-BLED≥3分患者。患者GRACE评分较高(>118),且HASBLED<3分,应该口服抗凝药物联合氯吡格雷6~12个月。 现金网 转载请注明
    3. 稳定性冠心病患者新发房颤:以往研究证实,ACS后华法林可替代阿司匹林。稳定性冠心病伴房颤患者可以根据CHASD2评分给予华法林单药治疗。房颤3期临床研究中约15~20%的患者有心肌梗死病史,NOAC的疗效和安全性在有无心肌梗死病史亚组间无差异。因此,也可以选择NOAC。但是对于冠心病事件风险较高的房颤伴稳定性冠心病事件患者,如选择达比加群酯,应考虑同时联合抗血小板治疗。 现金网 转载请注明
    (八)房颤复律治疗 现金网 转载请注明
    目前尚无NOAC治疗的房颤患者进行复律治疗的前瞻性研究数据。3期临床研究亚组分析提示:NOAC与华法林相比,联合经食道超声(TEE)的复律治疗患者两组卒中风险无差异。如果患者服用NOAC依从性好,复律是安全可靠的,否则可考虑术前经食道超声检查。房颤超过48 h的患者复律前至少进行3周口服抗凝治疗,复律后至少治疗4周。 现金网 转载请注明
    (九)急性卒中和(或)短暂性脑缺血发作 现金网 转载请注明
    发生卒中的患者应该与神经内科共同协商抗栓治疗的必要性和策略。 现金网 转载请注明
    1.出血性卒中:目前没有关于如何处理服用NOAC患者发生出血性卒中的数据,NOAC目前也还没有特异性拮抗剂。原则是尽快纠正抗凝活性,立即停药并给予支持治疗。可以考虑浓缩凝血酶原复合物或重组因子Vlla。 现金网 转载请注明
    颅内出血患者的长期治疗需要根据血栓风险和出血复发的风险个体化处理。应寻找并纠正颅内出血的病因,否则抗凝是禁忌的。此时,可考虑介入治疗,如射频消融术根治房颤或左心耳封堵术。如血栓风险高且出血风险低,稳定至少14 d最好1个月后,经影像学检查证实没有再出血,重新开始NOAC。 现金网 转载请注明
    2.缺血性卒中和(或)短暂性缺血发作:急性缺血性卒中的患者即使在溶栓时间窗内,如48 h内服用抗凝药物,不建议溶栓治疗。此时,可以考虑给予颅内血管介入治疗。非瓣膜病房颤患者发生缺血性卒中后,应该评估病因,尤其是充分抗凝治疗下(如华法林INR2~3)发生缺血性卒中的患者。 现金网 转载请注明
    缺血性卒中后何时开始抗凝治疗尚缺少证据。应根据个体情况给予处理,如取决于梗死面积大小、年龄、CHASD2和(或)CHA2DS2-VSc评分、是否接受再灌注治疗等。欧洲心律失常学会指示建议:短暂性脑缺血发作1 d后起始NOAC;梗死面积小或非致残性卒中,3 d后起始NOAC;中度卒中患者,6 d后起始NOAC;大面积梗死如无继发性出血,12 d后起始NOAC。低剂量达比加群酯或标准强度华法林(INR2~3)治疗下发生缺血性卒中的患者,应该调整为高剂量达比加群酯(150mg,2次/d)或因子Ⅹa抑制剂。 现金网 转载请注明
    (十)合并肿瘤 现金网 转载请注明
    房颤合并恶性肿瘤患者的数据很少,3期研究均除外恶性肿瘤患者。此时,需要两个学科会诊协商,综合考虑患者预期寿命、抗肿瘤治疗及肿瘤相关的出血和血栓风险。总体上,肿瘤患者往往处于高凝状态,但是肿瘤疾病和抗肿瘤治疗又会带来出血风险,如泌尿系统、消化系统、手术、化疗药物导致的血小板减少等。合并肿瘤的房颤患者卒中预防优选华法林和肝素。既往接受NOAC抗凝治疗的患者可继续治疗,接受放疗或化疗的患者NOAC适当减量或停用,尤其是治疗具有明显骨髓毒性时,同时严密监测肝肾功能、血小板计数和出血迹象。 现金网 转载请注明
                                                              (执笔:孙艺红) 现金网 转载请注明
专家组成员(按姓氏汉语拼音排序):陈步星 丁燕生 董吁钢 方全 郭继鸿 郭艺芳 贺茂林 胡大一 华琦 黄岚 荆志成 李保 李虹伟 李瑞杰 李小鹰 李勇 刘梅林 刘少稳 刘文玲 马长生 史旭波 孙艺红 孙英贤 万征 王玉堂 武剑 杨杰孚 杨天伦 杨艳敏 叶平 詹思延 张微微 赵永强 朱建华 朱俊 现金网 转载请注明
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参考文献 现金网 转载请注明
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