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人工智能技术在肺部肿瘤中的研究现状和应用前景
作者:梁军[1] 
单位:北京大学国际医院[1]  
文章号:W131646  
2018/11/8 11:41:39    
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摘要   肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,严重威胁人类健康,因此提高肺癌的诊疗效率至关重要。人工智能技术为肺癌的诊治带来了新思路,目前大量研究集中于肺部肿瘤的早期筛查、诊断、治疗和病程管理,以及研发基于深度学习的计算机辅助诊断系统,并取得了显著效果。   本文系统阐述了人工智能技术在肺部肿瘤早期筛查、病理诊断、预后评估、手术导航和免疫治疗等方面的研究进展,相信人工智能技术必将为肺癌的诊治带来新的机遇,并将有助于提高肺癌患者的总生存率和生活质量。

摘要


  肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,严重威胁人类健康,因此提高肺癌的诊疗效率至关重要。人工智能技术为肺癌的诊治带来了新思路,目前大量研究集中于肺部肿瘤的早期筛查、诊断、治疗和病程管理,以及研发基于深度学习的计算机辅助诊断系统,并取得了显著效果。


  本文系统阐述了人工智能技术在肺部肿瘤早期筛查、病理诊断、预后评估、手术导航和免疫治疗等方面的研究进展,相信人工智能技术必将为肺癌的诊治带来新的机遇,并将有助于提高肺癌患者的总生存率和生活质量。


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  肺癌的发病率和死亡率在全球排名第一,是全球肿瘤相关死亡的主要原因。随着人类癌症基因组的解码和针对驱动突变的疗法的出现,目前治疗能更精确选择靶向特定基因进行治疗。与常规化学治疗相比,靶向药物具有更高的反应率和更少的毒性。此外,随着对肿瘤细胞与免疫系统相互作用的深入理解,目前还发展出新的针对抗肿瘤免疫的治疗策略 [1]。


  然而,虽然研究人员在诊断和治疗方面已取得显著进展,但晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的 5 年总体生存率变化不显著,且肺癌的发病率未见明显下降 [2]。


  对于肺癌只有做到「早期检测、正确诊断、精准治疗」,才能从根本上延长患者生存期,提高患者生活质量。人工智能为当前行业科技化发展的核心特征,得益于计算机技术的发展和硬件的提升,将人工智能用于医疗领域大大加速了医学技术革命。鉴于肺癌的高发病率和高死亡率,人工智能在肺癌中的研究和应用进展极为迅速,本文就人工智能技术在肺癌中的应用现状作一综述。


1 人工智能技术用于肺结节筛查


1.1 计算机辅助诊断(computer-aided diagnosis,CAD)系统  


  目前,越来越多的肺结节在检查中被发现,虽然大部分肺结节为良性病变,但仍有较高比例的早期肺癌。直径>3 cm 的肺结节恶变的可能性非常高,因此需高度重视肺结节的筛查。肺结节筛查工作量大,易漏诊,且医师在检出肺结节后需准确判别其良恶性,为下一步治疗提供建议。


  基于上述问题,科研人员和企业投入大量物力和财力研发辅助医师筛查肺结节的人工智能系统,以帮助放射科医师迅速定位疑似结节,并提出诊断意见和治疗建议,从而减少误诊和漏诊。基于此,各种 CAD 工具正不断开发,研究表明 CAD 系统能帮助医师识别更多结节 [3];此外,其还可通过结节容积法评估结节恶性肿瘤的恶性程度和治疗反应,客观分析结节形态,优化工作流程 [4]。


1.2 结节图像数据库  


  CAD 系统可帮助放射科医师早期快速定位疑似结节。然而,其在进行肺结节检测、分类和定量评估时必须有一个完善、可重复的计算机断层扫描(computed tomography,CT)数据库,如肺图像数据库联盟(Lung Image Database Consortium,LIDC)和图像数据库资源计划(Image Database Resource Initiative,IDRI)联合建立的 LIDC/IDRI 数据库。


  该数据库由国家癌症研究所发起,国家卫生研究院基金会推动,并由食品药品监督管理局、7 个学术中心和 8 个医学影像公司共同参与,包含 1 018 例病例,每例均包含临床胸部 CT 扫描图像和相关的 XML 文件,且该文件由 4 位经验丰富的放射科医师进行两阶段图像注释。


  在初始阶段,每位放射科医师独立检查每次 CT 扫描图像,并标记属于 3 种类型的病变(结节 ≥ 3 mm、结节<3 mm 和非结节 ≥ 3 mm);在第 2 阶段,每位放射科医师检查自己的标记和其他 3 位放射科医师的匿名标记,给出最终意见。最终该数据库包含至少 1 位放射科医师标记为「结节」的 7 371 例病变,其中 2 669 例被至少 1 位放射科医师标记为「结节 ≥ 3 mm」,且有 928 例(34.7%)4 位放射科医师均进行了如此标记。


  LIDC/IDRI 数据库为医学图像研究社区提供了一个公开的参考,为推动 CAD 在临床实践中的发展、验证和传播提供重要的医学影像研究资源 [5]。我国肺癌患者数量多,目前各大医院都有自己的肺结节 CT 数据集,但尚未见类似 LIDC/IDRI 数据库的中国版本。


1.3 人工智能技术在肺结节筛查中的应用  


  有学者研发了一种检测早期肺结节的新型 CAD 系统,该系统主要由肺实质分割、结节候选检测、特征提取(共 22 个特征)和结节分类 4 个部分组成,并使用 LIDC/IDRI 数据集中的公开数据集进行训练和测试。从 80 个 CT 扫描图像中选择 6 400 张图片,共包含 978 个结节,由 4 位放射学家标记。


  该 CAD 系统通过快速分割法将肺结节分为 888 个真结节和 11 379 个假阳性结节,现金网:采用集成分类器随机森林(random forest,RF)诊断良恶性的准确率、灵敏度、特异度和受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线下面积(area under curve,AUC)分别为 93.2%、92.4%、94.8% 和 97.6%;与支持向量机(support vector machine,SVM)分类器相比,其使用的 RF 能降低假阳性率,获得更高的 AUC [6]。


  另有研究者利用 LIDC/IDRI 数据集的图像开发了肺结节筛查的 CAD 方法。该方法采用图像处理和模式识别技术,还使用闵可夫斯基函数、距离度量、点度量向量表示、三角度量和羊齿直径,最后应用遗传算法选择最优模型和 SVM 进行分类;最终该方法诊断良恶性的准确率、灵敏度、特异度分别为 93.19%、92.75%、931S醒芯刻岢鲆恢纸怦畹纳疃妊疤逑到峁梗淙胫⊥渡涞?CT 渲染的领域,允许从特定患者的 CT 扫描数据中进行离线训练。


  在图形处理单元(graphic processing unit,GPU)上实现了一个完整的卷积网上体系结构,并在一个包含 32 个视频序列和 60 000 帧的伪数据集上进行测试;研究结果显示该体系的平均深度估计精度为 1.5 mm,比传统的输入帧直接深度估计高出 60%,计算时间为 30 ms,估计的深度与真实情况相似 [17]。


  计算机辅助技术在肺癌切除中应用的研究较多,一项研究分析了机器人辅助胸椎手术(robot-assisted thoracic surgery,RATS)与视频辅助胸椎手术(video-assisted thoracic surgery,VATS)对 NSCLC 患者肺叶切除的可行性和安全性;该研究纳入了 12 项队列研究,共 60 959 例患者,结果显示 RATS 术后死亡率明显低于 VATS,但这与其中 6 项匹配研究的结果不一致,两种术式的发病率差异并无统计学意义 [18]。


  另一项研究开发了一套基于知识的治疗规划算法,并将该算法应用于行立体定向体放射治疗(stereotactic body radiotherapy,SBRT)的肺癌患者。该研究纳入了治疗肺癌患者的 105 个 SBRT 计划,包括 97 个调强放射治疗(intensity-modulated radiotherapy,IMRT)、6 个旋转调强放射治疗(volumetric-arcradiotherapy,VMAT)和 2 个三维适形放射治疗(conformal radiation therapy,CRT),结合上述技术进行基于知识的模型(knowledge-based model,KBM)训练,多次验证结果表明 KBM 可用于产生与临床计划相当的肺癌 SBRT 计划 [19]。


5 人工智能技术预测肺癌的免疫治疗疗效


  肿瘤免疫治疗是近几年肿瘤治疗领域最成功的方法之一,免疫治疗方法很多,其中免疫检查点抑制剂是国际肿瘤免疫治疗的主要方向。T 淋巴细胞为人体免疫细胞,其表面表达程序性死亡蛋白 1(programmed cell death 1,PD-1),正常情况下能识别感染细胞并予以破坏,而肿瘤细胞表面表达程序性死亡蛋白配体 1(programmed cell death ligand 1,PD-L1),其与 T 淋巴细胞表面的 PD-1 结合后使 T 淋巴细胞失去鉴别能力,从而无法识别和杀死肿瘤细胞。PD-1 抑制剂可结合 PD-1,使 T 淋巴细胞重新识别并摧毁肿瘤细胞。


  该疗法的目的是调动人体自身的免疫系统,阻断 PD-1/PD-L1 信号通路,促使肿瘤细胞死亡,提高患者总生存率和生活质量。如 PD-L1 抑制剂 durvalumab 可延长局部晚期不可切除的Ⅲ期 NSCLC 患者的无疾病进展时间(progression-freesurvival,PFS),durvalumab 组患者的中位 PFS 远高于安慰剂组(16.8 个月 vs 5.6 个月) [20]。


  然而,针对免疫检查点的治疗并非对所有患者有效,目前主要是通过检测肿瘤细胞的 PD-L1 表达水平判断疗效。Keynote-042 研究显示 PD-L1 的表达与疗效密切相关,PD-L1 表达水平越高,免疫治疗给 NSCLC 患者带来的获益越明显 [21]。


  PD-L1 检测方法简单、方便、直接,对染色技术要求不高,但存在较多问题:(1)医疗资源的不平衡导致检测方法和流程统一性差;(2)医师判读主观性过强,主要根据形态学和阳性染色分布,存在肿瘤异质性、组织细胞染色、非特异性染色等多种干扰因素,为准确评估染色结果,病理科一般会安排 2 位合格医师对同一检测结果实行背靠背判读,不一致时则请第 3 位医师或科内讨论,占用了医师正常工作时间;(3)创造性差,显微镜下病理医师只能判断是否染色和染色强度,难以给出定量数据,而阳性染色的定量以及与周围组织的空间距离可能有助于预测疗效和评估预后。


  人工智能技术已成功应用于肿瘤病理图片中肿瘤细胞的分割、识别,也能准确定量免疫组织化学染色结果。深度学习技术同样可用于识别肺癌组织中 PD-L1 的表达,且其结果的客观性和重复性强,不存在人为误差;此外,其还能识别切片中的淋巴细胞、肿瘤细胞和间质,通过三维重建显示各种细胞间的空间分布,而这种空间分布也是判断免疫治疗疗效的潜在因素之一 [22]。


  综上所述,人工智能技术在肺癌早期筛查、病理诊断和分类、预后评估、手术导航和免疫治疗等方面都取得了一定进展,证实了人工智能技术在肺癌诊疗中的可行性。然而,由于缺乏具体的临床应用场景、标准的数据库(尤其是国内)、统一的规范或专家共识以及相应的国家政策法规,肺癌人工智能的落地还需较长一段时间,尚需科研工作者和企业踏实建立自己的数据库和行业标准,突破技术瓶颈,为肺癌人工智能的发展作贡献。

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梁军
单位:北京大学国际医院
简介:  医学博士,教授 ,主任医师 ,博士生导师。北京大学肿瘤医院大内科副主任,北京大学国际医院 副院长
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